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目前被廣泛熱議的FLASH放療是指應(yīng)用極高劑量率(約≥50 Gy/s)照射的放療方式，在保證腫瘤治療療效的同時可極大減少對正常組織的損傷。其優(yōu)勢已在不同的臨床前應(yīng)用研究中得到了證實(shí)，首例FLASH人體治療也于近期成功開展。放療界巨頭瓦里安曾在2018年10月的北放上宣布采用此技術(shù)。

MD安德森癌癥中心放射物理系助理教授Dr. Julianne Pollard-Larkin做了題為《FLASH光子：物理的一小步，癌癥治療的一大步》的演講。她表示，F(xiàn)LASH效應(yīng)于1959年被首次觀察到；1971年，研究者發(fā)現(xiàn)高劑量率電子束會引發(fā)組織缺氧；2014年的一篇報道揭示了小鼠的正常組織和腫瘤組織對高劑量率照射的差異性反應(yīng)；2014年，F(xiàn)LASH效應(yīng)更名為FLASH放療(FLASH radiotherapy)。

2018年的一項(xiàng)研究表明，接受3600 Gy/min胸部照射的小鼠比接受1.8 Gy/min常規(guī)放療小鼠的肺纖維化減少了70%，并且每個時間節(jié)點(diǎn)的研究均表明極高的劑量率可顯著減少纖維化的發(fā)生。

小鼠肺部腫瘤的早期研究顯示，F(xiàn)LASH放療只對腫瘤具有毒性，對正常組織卻沒有危害，基本不會產(chǎn)生“雙刃劍”效果。另一項(xiàng)研究顯示，小鼠在經(jīng)過全腦超高劑量率照射后，其記憶沒有受到影響。對于更大的哺乳動物，如6只天生罹患鼻癌的實(shí)驗(yàn)貓，F(xiàn)LASH放療延長了它們的無進(jìn)展生存期，并可對小型豬的受照射皮膚起到一定的保護(hù)作用。

那么，F(xiàn)LASH劑量是怎樣輸送的呢？一些研究應(yīng)用了PMB-Alcen公司的Oriatron eRT6加速器——可輸出高達(dá)200 Gy/s超高劑量率電子束的實(shí)驗(yàn)用直線加速器，但并非每家中心都配備了Oriatron eRT6加速器。Dr. Pollard-Larkin改裝了一臺停用的直線加速器用于輸出FLASH劑量，包括移除安全系統(tǒng)，調(diào)試20 MeV板以及制作一個微型電離室和成像設(shè)備的支架，最終測量到的劑量率范圍在40~60 Gy/s之間。

對于FLASH放療的原理，其生物學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，專家學(xué)者們也提出了各種各樣的觀點(diǎn)。一種可能是極高的劑量率照射會將所有組織中的內(nèi)源性氧氣轉(zhuǎn)化成活性有機(jī)物，并且正常組織能夠比腫瘤更有效地清除這種活性物質(zhì)。另一種觀點(diǎn)是FLASH照射會導(dǎo)致組織瞬時缺氧，且由于腫瘤和正常組織之間的氧張力差，正常組織能夠優(yōu)先得到保護(hù)。

當(dāng)研究人員努力解釋FLASH放療的確切機(jī)制時，實(shí)現(xiàn)其臨床轉(zhuǎn)化的工作也在同時進(jìn)行，面臨的挑戰(zhàn)之一是缺乏實(shí)施FLASH放療的系統(tǒng)。Dr. Pollard-Larkin指出，深部腫瘤需要應(yīng)用非常高能量的電子、X射線或質(zhì)子FLASH放療。“我們還需要開發(fā)出一套綜合性劑量監(jiān)測系統(tǒng)，”她補(bǔ)充道，“當(dāng)輸送如此高的劑量率時，安全尤為重要。”

Dr. Pollard-Larkin總結(jié)說，F(xiàn)LASH放療具有應(yīng)用潛力，尤其是其30~80%的保護(hù)效應(yīng)。“FLASH放療在臨床上是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的，尤其對于中低收入國家的醫(yī)院來說，”她解釋說，“FLASH放療可減少分次數(shù)，為患者提供更好的生活質(zhì)量。我認(rèn)為，F(xiàn)LASH放療是2020年癌癥治療技術(shù)的重大突破之一，我們要一起合作推動這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展。”

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)物理系主任董雷教授針對應(yīng)用質(zhì)子束的FLASH技術(shù)進(jìn)行了展望，這項(xiàng)技術(shù)可為深層腫瘤提供新的治療選擇。他指出，筆形束掃描質(zhì)子治療中，劑量會被包裹進(jìn)一個致密的束點(diǎn)中，因此會產(chǎn)生相對較高的劑量率。

董雷教授檢測了獲得超高劑量率對質(zhì)子治療系統(tǒng)的要求。對于直徑為1 cm的200 MeV筆形束斑，估算治療頭的22 nA束流會產(chǎn)生100 Gy/s的劑量率。但是由于束流傳輸需求并實(shí)現(xiàn)5x5 cm大小的照射野，產(chǎn)生100 Gy/s劑量率需要將治療頭的流強(qiáng)提升至600 nA。

董雷教授回顧了不同質(zhì)子治療機(jī)構(gòu)開展質(zhì)子FLASH研究的現(xiàn)狀。例如，法國居里研究所的研究人員改裝了一套臨床用治療系統(tǒng)，并開展了實(shí)驗(yàn)動物的質(zhì)子FLASH照射。他們通過一個脊形過濾器和高強(qiáng)度電流監(jiān)測系統(tǒng)優(yōu)化了單散射系統(tǒng)。對于12×12 mm的照射野，該裝置在138~198 MeV能量之間獲得了超過40 Gy/s的劑量率。

董雷教授及其同事正在應(yīng)用連接質(zhì)子束流的圖像引導(dǎo)小動物X射線照射裝置研究小鼠的質(zhì)子FLASH治療結(jié)果。研究人員應(yīng)用7.5 Gy的劑量、以1 Gy/s或75 Gy/s劑量率對小鼠進(jìn)行全身照射。“我們觀察到和傳統(tǒng)的照射相比，F(xiàn)LASH照射具有更優(yōu)的生存率，證明正常組織受到了保護(hù)，”董雷教授解釋道。他特別指出，由于裝置的高劑量率，平行板室的劑量學(xué)比圓柱電離室更好。

馬里蘭大學(xué)的團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了類似的研究，并比較了1 Gy/s和40 Gy/s小鼠胸部照射的不同結(jié)果。他們觀察到40 Gy/s照射使小鼠肺部纖維化減少了30%，同時降低了皮炎發(fā)生率并且提高了整體生存率。

對于質(zhì)子FLASH的人體治療，目前的研究還處于空白。質(zhì)子FLASH治療如何才能應(yīng)用到臨床？董雷教授指出，首先，需要額外的治療室屏蔽措施。由于高能量束流具有超高劑量率，質(zhì)子束可能不僅停留在患者體內(nèi)。好的方面是，這消除了射程不確定的問題。

董雷教授在總結(jié)時重申，盡管生物學(xué)效應(yīng)仍然不明確，質(zhì)子FLASH治療在動物實(shí)驗(yàn)中顯示了對正常組織的重要保護(hù)作用。劑量率將成為重要的QA問題，同時治療計劃需要加入機(jī)器傳輸信息(machine delivery information)。

最后，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤學(xué)系Billy W Loo Jr教授對FLASH放療的臨床應(yīng)用進(jìn)行了展望，并介紹了斯坦福團(tuán)隊(duì)開展的臨床前工作。研究人員定制了一臺臨床用直線加速器，用來產(chǎn)生高流強(qiáng)的電子束，且不將其轉(zhuǎn)化為光子。

團(tuán)隊(duì)重新配置的系統(tǒng)可輸出0.1~300 Gy/s的劑量率，并進(jìn)行了小鼠全腦照射以及檢測FLASH照射的認(rèn)知保護(hù)效應(yīng)。Loo教授說：“和其他團(tuán)隊(duì)的結(jié)果相似，我們發(fā)現(xiàn)FLASH照射具有和對照組類似的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果，但傳統(tǒng)照射卻導(dǎo)致了很明顯的功能損傷。”

Loo教授還介紹了應(yīng)用16 MeV FLASH電子束進(jìn)行全腹照射的研究工作。“在正常的小鼠身上，我們看到傳統(tǒng)劑量率照射會對胃腸功能造成損傷，但FLASH照射不會影響該功能。”對于患有腫瘤的小鼠，這兩種劑量率照射殺傷腫瘤的效果相似。遲發(fā)效應(yīng)方面，應(yīng)用非致命劑量進(jìn)行腹部照射一年后，兩只接受傳統(tǒng)照射的小鼠發(fā)生了照射誘導(dǎo)的癌癥，但FLASH照射組無小鼠發(fā)生照射誘導(dǎo)的癌癥。

在進(jìn)一步的研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，皮下腫瘤小鼠在FLASH照射后自發(fā)性肺部轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低，表明遠(yuǎn)端部位可能產(chǎn)生了免疫效應(yīng)，因此Loo教授提出可能發(fā)生了“FLASH scopal”效應(yīng)。

Loo教授介紹了首例人體FLASH放療的報道。瑞士洛桑大學(xué)的研究人員為一例75歲廣泛擴(kuò)散的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者實(shí)施了治療。患者在過去10年間經(jīng)歷了110多次對不同病灶的局部放療，雖然能夠較好地控制腫瘤，但皮膚毒性反應(yīng)嚴(yán)重。

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)用一臺Oriatron直線加速器在90 ms內(nèi)對3.5 cm寬的潰瘍病灶輸送了15 Gy的劑量，患者在治療過程中完全沒有感覺。治療后第15天，腫瘤開始愈合；斷層掃描結(jié)果顯示，治療區(qū)域的皮膚表面增厚，但真皮層和表皮層的交界面沒有被破壞。5個月后，患者的腫瘤被完全治愈，并且未出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

Loo教授說：“這些研究結(jié)果非常有趣。盡管不是結(jié)論性的結(jié)果，但表明了人體FLASH放療的有效性，并顯示了實(shí)施FLASH放療的臨床可行性。”

這項(xiàng)研究同樣證實(shí)了應(yīng)用現(xiàn)有臨床前治療系統(tǒng)為患者實(shí)施FLASH放療的技術(shù)可行性。Loo教授指出，電子束可以治療淺表靶區(qū)，筆形束質(zhì)子治療可用于小體積的病灶；但FLASH放療仍需要新的技術(shù)來治療更普遍的腫瘤患者。

Loo教授表示，目前最快的放療技術(shù)輸出25Gy劑量僅需約3分鐘，這已經(jīng)非常快了，但和腫瘤的運(yùn)動速度相比還有很大差距。最終的運(yùn)動管理策略是“凍結(jié)”所有的腫瘤運(yùn)動。

為了實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)，Loo教授及其同事正在開發(fā)PHASER直線加速器，這是一套緊湊型高能效的放射傳輸系統(tǒng)，可以在1 s內(nèi)完成一個分次的照射，比SABR (立體定向放療)快300倍，足夠凍結(jié)腫瘤的運(yùn)動。Loo教授說，這是60年來直線加速器設(shè)計的首個基礎(chǔ)性革新，將成為FLASH放療應(yīng)用于臨床的平臺。 

來源：質(zhì)子中國